腫瘍血管内皮細胞特異的な分子メカニズムの解明

久保田 義顕 さん

慶應義塾大学 医学部

研究の背景

がんの急速な増大には周囲血管からの血管の進入(血管新生)が必要である。この血管新生経路を断つ『抗腫瘍血管新生療法』の代表的な製剤である、抗VEGF中和抗体(ベバシツマブ)は臨床の場で広く用いられ、大腸がん、肺がんなど多くのがんにおいて有意な制がん効果を有することが判明している。ところが一部のがんはこのVEGF阻害薬に対して抵抗性を示し、更にVEGF阻害薬は腫瘍血管のみならず健常血管をも傷害し、脳血管障害・消化管出血など、しばしば致命的な副作用を及ぼすことが報告されている。これらの事情を背景に、腫瘍血管新生のみに作動するシグナル経路を明らかにすることが、将来的に血管を標的としたがん治療のさらなる発展のための鍵であると考えられる。


研究の成果

候補者はがんの血管内皮細胞のみで発現・活性化される分子のスクリーニングにより、DNA損傷応答の中心的分子であるAtmキナーゼを見出した。血管内皮特異的にAtmを欠損するマウスを作成したところ、網膜血管新生病モデル、および腫瘍移植モデルにおける新生血管内皮細胞において活性酸素が過剰に蓄積し、新生血管の早期老化退縮が誘導され、これらの病態の進行が著明に抑制された。


今後の展望

血管内皮細胞で特に有意に作動する酸化ストレス分子経路を標的とした抗血管新生療法は、健常血管へのダメージを最低限に抑え、腫瘍血管を強力にブロックする新規薬剤の開発につながると考えられる。


図